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Il mwbqfattore di crescita dei fibroblasti 21 o mwbgFGF21 (dall'inglese mwbwFibroblast growth factor 21) è una mwcaproteina che negli esseri umani è codificata dal mwcqgene FGF21.cite-ref-1[1] L'FGF21 appartiene alla famiglia dei mwdgfattori di crescita dei fibroblasti (FGF), nello specifico fa parte della sottofamiglia endocrina che comprende FGF15/19 e mwdwFGF23.cite-ref-2[2] I fattori di crescita dei fibroblasti regolano un'ampia gamma di funzioni biologiche, tra cui la proliferazione cellulare, la sopravvivenza, la mwfamigrazione e la mwfqangiogenesi.cite-ref-3[3] Tutte le funzioni biologiche dei FGF sono mediate dall'interazione con i loro recettori specifici, i recettori dei fattori di crescita dei fibroblasti ad attività mwgwtirosina-chinasica (dall'inglese FGF-receptor, FGF-R); sono presenti quattro recettori per i differenti FGF (FGF-R1/4). L'FGF21 è un mwhaormone mwhqpleiotropico secreto principalmente dal mwhgfegato ritenuto un importante regolatore dell'omeostasi energetica,cite-ref-4[4] cioè l'insieme di tutti i processi biologici attraverso i quali l'mwjaorganismo mantiene costante il proprio mwjqpeso corporeo, bilanciando l'introito e la spesa energetica.cite-ref-5[5] L'FGF21 agisce attraverso un complesso recettoriale sulla superficie cellulare che comprende il recettore tipico FGF (FGF-R1c) e il suo co-recettore obbligato, β-mwkgklotho (KLB).cite-ref-6[6]

• Storia

• Identificazione della bioattività in vitro di FGF-21

• Prova della bioattività in vivo di FGF-21

• Funzione

• Applicazioni terapeutiche

• Sistema recettoriale

• Note

• Bibliografia

• Voci correlate

I geni FGF21 umani e murini sono stati in origine clonati dal gruppo del dottor Nobuyuki Itoh attraverso un approccio mwmgPCR,cite-ref-7[N 1] utilizzando mwnwprimer degeneraticite-ref-8[N 2] derivati da FGF e la massima espressione del trascritto di FGF21 è stata trovata nel fegato e nel mwpatimo del mwpqtopo. Questa scoperta è rimasta l'unico risvolto mwpgbiologico fino al 2005, quando è stato comunicato il primo rapporto che identificava FGF21 come regolatore del peso corporeo e modulatore insulino-indipendente dell'assorbimento del mwpwglucosio.cite-ref-1-9-0[7]

La svolta iniziale nella scoperta della funzione di FGF21 è arrivata come risultato di uno screening fenotipicocite-ref-10[N 3] effettuato presso i laboratori di ricerca Lilly all'inizio del 2000 da un gruppo di ricercatori guidato da Alexei Kharitonenkov.cite-ref-11[8] Una serie di nuove proteine secrete con funzione sconosciuta (PUF)cite-ref-12[N 4] vennero prese in esame in un test di assorbimento del glucosio negli mwuwadipociti 3T3-L1 di topo. Poiché l'obiettivo primario di questo primo tentativo era individuare mwvamolecole in grado di indurre una rapida risposta "simile all'mwvqinsulina", lo mwvgscreening fu eseguito in relazione a un tempo di stimolazione cellulare relativamente breve con insulina da sola o in combinazione con i PUF. Uno dei PUF esaminati era FGF21 ricombinante umano, che risultò essere capace di aumentare l'attività dell'insulina nel test di assorbimento del glucosio. Poiché il risultato ottenuto, sebbene statisticamente significativo, era di natura modesta, il sistema di screening dell'assorbimento del glucosio fu perfezionato, con lo scopo di intercettare in modo più accurato l'effettiva entità dell'azione di FGF21 in un paradigma di trattamento a lungo termine. Nonostante l'obiettivo primario dello screening fosse quello di identificare le molecole che agivano in modo ormonale rapido, come mimetici o sensibilizzatori dell'insulina, la mwvwsperimentazione produsse un altro risultato.cite-ref-2-13-0[9] Questi primi esiti mwxain vitro hanno infatti portato a concludere che gli effetti di FGF-21 sull'assorbimento del glucosio negli adipociti erano indipendenti dall'insulina,cite-ref-14[10] poiché FGF21 sembra indurre l'assorbimento di glucosio negli adipociti senza richiedere la presenza di insulina esogena,cite-ref-1-9-1[7] aumentando l'espressione del mwzqGLUT1 negli adipociti.cite-ref-watermark-15-0[11]

Alla luce di questi primi risultati, l'obiettivo degli studi successivi fu quello di stabilire se l'effetto di FGF21 in vitro fosse traducibile in un significativo abbassamento del glucosio negli animali diabetici e se FGF21 fosse privo di mwbaeffetti collaterali come mwbqipoglicemia e aumento di peso, problemi comunemente associati alla mwbgterapia insulinica tradizionale.cite-ref-16[12] La somministrazione di FGF21 a topi ob/obcite-ref-17[N 5] e db/db,cite-ref-18[N 6] mwewanimali transgenici affetti da una sindrome di mwfaobesità caratterizzata da mwfqiperglicemia e resistenza all'insulina,cite-ref-19[13] ha portato a un significativo abbassamento del glucosio nel mwggsangue, paragonabile a quello dell'insulina,cite-ref-2-13-1[9] e a una riduzione dei mwhwtrigliceridi.cite-ref-watermark-15-1[11] Mentre l'insulina ha indotto, occasionalmente, ipoglicemia, nel trattamento con FGF21 non sono stati registrati livelli di glucosio nel sangue inferiori al livello standard sia nei topi diabetici che in quelli magri, sia a stomaco pieno che a mwjadigiuno. Inoltre, gli mwjqanimali non sono aumentati di peso durante la terapia farmacologica con FGF21.cite-ref-1-9-2[7]cite-ref-2-13-2[9]

Infine fu condotto uno mwlwstudio, in collaborazione con la dott.ssa Barbara Hansel, con l'intento di verificare l'attività metabolica di FGF21 nei mwmamacachi Rhesus diabetici; poiché questi animali presentano caratteristiche patologiche simili a quelle dell'uomo, quindi eventuali risultati farmacologici in questo modello mwmqin vivo sono altamente traducibili nella condizione umana. La mwmgsomministrazione di FGF21, come nei mwmwroditori, ha portato a un calo del glucosio nel sangue a digiuno, dell'insulina, del mwnaglucagone e dei trigliceridi. Inoltre, anche in questo caso, non si sono verificati episodi di ipoglicemia. I molteplici risultati metabolici ottenuti nelle scimmie diabetiche hanno stabilito fermamente come FGF21 possa essere un candidato mwnqfarmaco per il trattamento del mwngdiabete.cite-ref-1-9-3[7]cite-ref-2-13-3[9]

Nel 2007 alcuni studi hanno rivelato che FGF21 agisce attraverso un complesso recettoriale unico (KLB-FGFR) e nel 2009 ulteriori approfondimenti hanno dimostrato che questo ormone ha potenti effetti di sensibilizzazione all'insulina nei roditori obesi. I ruoli fisiologici in cui FGF21 regola il digiuno e l'assunzione di macronutrienticite-ref-20[N 7] sono stati successivamente scoperti rispettivamente nel 2007 e tra il 2013 e il 2016, evidenziando così la sua funzione nell'omeostasi energetica e dei nutrienti. Il mwrasistema nervoso centrale, nel 2014, e i mwrqtessuti adiposi, nel 2017, sono stati identificati come bersagli diretti che mediano aspetti distinti degli effetti metabolici di FGF21. Studi clinici hanno poi rivelato nel 2013 il potenziale terapeutico degli analoghi dell'FGF21 nel trattamento del diabete e dell'obesità, e della NASHcite-ref-21[N 8] tra il 2019 e il 2020. Infine, nel 2020, è stato dimostrato che gli obiettivi primari diretti delle azioni di FGF21 sono alla base dei suoi effetti sulla funzione neuronale per sopprimere l'assunzione di mwswzuccheri semplici.cite-ref-3-22-0[14]

FGF21 è un ormone metabolico inducibile dal digiuno o da altre forme di mwugstress metabolico, secreto principalmente dal fegato, ha un notevole impatto sulla mwuwsalute e sulla funzione di molti mwvaorgani e mwvqtessuti.cite-ref-23[15]cite-ref-24[16] L'interesse verso il fattore di crescita dei fibroblasti 21 (FGF21) è stato inizialmente suscitato dalla sua capacità di correggere la mwxgsindrome metabolica e ridurre il peso corporeo associato al diabete e all'obesità.cite-ref-5-25-0[17] Infatti, una tra le prime azioni metaboliche di FGF21 a essere stata scoperta è la sua abilità di aumentare l'assorbimento del glucosio negli adipociti bianchi, agendo in modo indipendente dall'insulina. Sono stati compiuti molti studi in vivo che hanno portato a considerare FGF21 come uno dei più potenti sensibilizzatori dell'insulina; è stato dimostrato che una singola iniezione di FGF21 può ridurre i livelli di glucosio plasmatico di oltre il 50% in modelli animali con obesità geneticamente indotta o indotta dalla mwywdieta.cite-ref-26[18] Numerose ricerche sono poi state fatte per comprendere il ruolo di FGF21 nella diminuzione del peso corporeo: la somministrazione prolungata di FGF21 o analoghi di FGF21 nei roditori e nei mw0aprimati non umani ha portato a una significativa diminuzione del peso corporeo, risultati molto più modesti sono invece stati registrati negli mw0qesseri umani.cite-ref-27[19]cite-ref-28[20] Questi effetti della segnalazione estesa di FGF21 nel promuovere la perdita di peso attraverso un aumento del dispendio energeticocite-ref-29[N 9] sono mediati attraverso azioni dirette sul sistema nervoso centrale e non sui tessuti adiposi.cite-ref-5-25-1[17]cite-ref-4-30-0[21] Ulteriori esperimenti nei topi DIO cite-ref-31[N 10] hanno mostrato come FGF21 non solo aumenta la sensibilità all'insulina e riduce il peso corporeo ma anche l'adiposità, i trigliceridi e il mw6gcolesterolo epatici; inverte inoltre l'mw6wiperglicemia e l'mw7aipertrigliceridemia plasmatica.cite-ref-3-22-1[14]cite-ref-4-30-1[21] Un ruolo fisiologico importante di FGF21 è la regolazione dell'omeostasi dei nutrienti. mw9qStudi di associazione genomica (GWAS), tra i quali quello condotto da un gruppo di ricercatori guidato da Matthew Potthoff della mw9gUniversity of Iowa, che associano i cambiamenti nell'assunzione di macronutrienti con varianti genetiche, hanno identificato mw9wpolimorfismi a singolo nucleotide nel mw-alocus FGF21, che correlano questo ormone ai cambiamenti nell'assunzione di mw-qcarboidrati.cite-ref-4-30-2[21]cite-ref-32[22]cite-ref-0-33-0[23] Questi polimorfismi a singolo nucleotide sono anche associati a un aumento della preferenza per il gusto dolce. I ricercatori dell'Università dell'Iowa hanno inizialmente iniettato FGF21 nei topi normali, rendendoli così capaci di resistere al richiamo dello zucchero, portandoli ad assumerne sette volte meno del normale. Successivamente l'esperimento è stato ripetuto servendosi di topi geneticamente modificati, cioè non in grado di produrre FGF21 o di produrne in grandi quantità (500 volte superiori al normale); i ricercatori si sono accorti di come i roditori privi di FGF21 assumevano massicce dosi di zucchero, mentre quelli con concentrazione elevata di FGF21 consumavano quantità minime. Alla luce di questi risultati, i ricercatori hanno dunque desunto che FGF21 svolge un ruolo molto significativo nel regolare il mwaqycraving per gli zuccheri, cioè l'ormone diminuisce l'appetito e l'assunzione di zuccheri, anche se non di tutti (mwaqcsaccarosio, mwaqgfruttosio e glucosio) allo stesso modo. Come conclusione è stato dimostrato come FGF21, una volta rilasciato in circolo, raggiunge il mwaqkcervello e qui, agendo sull'mwaqoipotalamo, una regione che controlla l'assunzione di mwaqscibo, inibisce la fame golosa.cite-ref-0-33-1[23]cite-ref-34[24] Allo stesso modo l'ormone sopprime il desiderio di alcol nei topi e pure nelle scimmie ubriache, stimola la mwarqsete di mwaruacqua (presumibilmente per proteggere dalla mwarydisidratazione causata dal consumo di alcol) e protegge dai danni al fegato indotti dall'alcol.cite-ref-35[25] Infatti, uno studio pubblicato su mwarsCell Metabolismcite-ref-36[N 11] ha riportato alcuni esperimenti sui topi che hanno rilevato che le iniezioni di FGF21 non solo li proteggevano dalla perdita di equilibrio e mwasariflessi dovuta all'mwaseetanolo, ma ne velocizzavano la ripresa dall'mwasiintossicazione.cite-ref-6-37-0[26]cite-ref-7-38-0[27]

Gli studi relativi a FGF21 hanno consentito una migliore comprensione del meccanismo molecolare di base della segnalazione di FGF21 e degli effetti metabolici dell'ormone, fornendo nuove intuizioni critiche per lo sviluppo di mwas0terapie basate sul segnale di FGF21 in termini sia di bersagli molecolari che tissutali per una serie di malattie metaboliche. Gli studi farmacologici svolti con FGF21, analoghi di FGF21 o mwas4agonisti di FGFR1-KLB hanno confermato che l'attivazione delle vie di segnale di FGF21 migliora le comuni malattie metaboliche come obesità, diabete, mwas8steatosi epatica, steatoepatite, iperlipidemia e mwateiperglicemia in modelli murini. Tuttavia, va notato che gli effetti antidiabetici e ipoglicemizzanti dell'FGF21 farmacologico non erano così significativi nei pazienti clinici come quelli registrati nei topi, quindi finora non possiamo affermare che FGF21 rappresenti un'efficace strategia per la gestione clinica di pazienti umani affetti da malattie metaboliche come obesità e mwatidiabete mellito. Nonostante ciò l'interesse scientifico per FGF21 rimane ancora elevato, perciò studi futuri potrebbero essere in grado di determinare se FGF21 da solo o in combinazione con altre terapie sia efficace nel prevenire o trattare l'obesità, che poi aumenta il rischio di molte malattie gravi, incluse mwatmneoplasie, mwatqmalattie cardiovascolari, mwatudiabete mellito di tipo 2 e malattie respiratorie croniche. È infatti noto che l'obesità si manifesta nel fegato e nel pancreas rispettivamente come malattia del fegato grasso non alcolica (mwatcNAFLD) e malattia del pancreas grasso non alcolica (NAFPD). La NAFLD cronica e la NAFPD possono manifestarsi in stati infiammatori e fibrotici, ad esempio steatoepatite (NASH) e steatopancreatite (NASP), che sembrano tutti fattori di rischio per lo sviluppo terminale di lesioni neoplastiche. Allo stesso modo FGF21 rappresenta una potenziale opportunità terapeutica per un'efficace prevenzione e trattamento della mwatgmalattia del fegato grasso di tipo alcolico, oltre a quella di tipo non alcolico, e potenzialmente anche per la gestione dell'mwatkalcolismo.cite-ref-6-37-1[26]cite-ref-7-38-1[27]cite-ref-39[28]

FGF21 svolge le sue funzioni biologiche legando e attivando un complesso recettoriale costituito dal co-recettore β-klotho (KLB) e dal recettore tradizionale di FGF, il recettore del fattore di crescita dei fibroblasti 1c (FGFR1mwaukc). FGFR1c presenta un pattern di espressione ubiquitario nei diversi tessuti, mentre l'espressione di KLB è principalmente ristretta a tessuti metabolici specifici (per esempio, il fegato, il mwauopancreas e il tessuto adiposo), e una minore espressione è stata osservata nel mwauscervello. Si ritiene, quindi, che KLB conferisca specificità alla segnalazione di FGF21. Infatti l'assenza di FGF21 compromette tutti gli effetti di FGF21 sia in vitro che in vivo. Si ritiene che KLB funzioni come recettore target per FGF21, favorendo così l'associazione con FGFR1c, che funziona come recettore effettore. Il legame con FGF21 promuove la formazione di un complesso di segnalazione dimerico FGFR1c-KLB, che attiva i domini tirosin-chinasici intracellulari di FGFR1c e propaga la segnalazione attraverso la mwauwfosforilazione da parte della mwau0chinasi ERK.cite-ref-5-25-2[17]

cite-note-7N 1. ↑ La PCR è una tecnica che consente di ottenere rapidamente milioni di mwavomolecole identiche di mwavsDNA a partire da quantità estremamente ridotte dell'mwavwacido nucleico. Infatti la PCR è una reazione di amplificazione in vitro di uno specifico frammento di DNA per mezzo di una DNA polimerasi. La tecnologia della PCR ha rivoluzionato l'attività dei laboratori di ricerca e di diagnostica trovando applicazioni e impieghi in molteplici campi della mwav0medicina e della mwav4biologia.

cite-note-8N 2. ↑ I primer degenerati possono essere utilizzati per amplificare sequenze di DNA (ignote) da un organismo utilizzando per il disegno del primer la sequenza nota (omologa) proveniente da un altro organismo o dallo stesso organismo.

cite-note-10N 3. ↑ Lo screening fenotipico è un tipo di screening utilizzato nella ricerca biologica e nella scoperta di mwawufarmaci per identificare sostanze come piccole molecole, mwawypeptidi o mwawcRNAi che alterano il mwawgfenotipo di una cellula o di un organismo nel modo desiderato.

cite-note-12N 4. ↑ La famiglia delle proteine PUF (Pumilio e FBF) è composta da proteine leganti l'RNA altamente conservate nella maggior parte degli organismi eucarioti.

cite-note-17N 5. ↑ I topi ob/ob sono topi che mangiano eccessivamente a causa di mutazioni nel gene responsabile della produzione di mwaw8leptina, importante nel controllo dell'appetito e di conseguenza diventano profondamente obesi. I topi ob/ob sviluppano alti livelli di zucchero e insulina nel sangue.

cite-note-18N 6. ↑ I topi db/db sono topi che presentano una mutazione del gene del recettore della leptina. Questi topi sono caratterizzati da grave iperglicemia, accompagnata da livelli plasmatici di leptina superiori alla norma. Infatti, a causa della mutazione del recettore, che non riesce a svolgere le sue normali funzioni, la principale caratteristica del topo db/db è la marcata leptino-resistenza.

cite-note-20N 7. ↑ I macronutrienti sono i nutrienti di cui abbiamo bisogno in quantità maggiori poiché ci forniscono energia: mwaxygrassi, proteine e carboidrati.

cite-note-21N 8. ↑ La steatoepatite non alcolica (NASH) è una malattia epatica cronica caratterizzata dall'accumulo di grassi nel fegato. L'organo non riesce a smaltire la quantità di lipidi immessi, si infiamma e i tessuti si necrotizzano, compromettendone le funzioni. La patologia può degenerare in mwaxocirrosi e mwaxsinsufficienza epatica.

cite-note-29N 9. ↑ Il dispendio energetico rappresenta le energie necessarie per vivere a riposo REE, ovvero di quante mwax8calorie un organismo ha bisogno per mantenere le mwayafunzioni vitali stabili.

cite-note-31N 10. ↑ I topi DIO sono modelli maurini di obesità indotta dalla dieta; sviluppati alimentando i topi per 4-30 settimane con cibo contenente grassi e zuccheri, principalmente saccarosio e in alcuni casi fruttosio.

cite-note-36N 11. ↑ Fondata nel 2005, Cell Metabolism è la principale rivista di ricerca dedicata alla pubblicazione di articoli nuovi e di grande impatto che spaziano dalla ricerca metabolica di base a quella clinica. La missione della rivista è fornire alla comunità metabolica un mwaycforum per lo scambio di idee e concetti e promuovere la mwaygricerca e la collaborazione mwaykinterdisciplinare.

cite-note-11. ↑ mwaze(mwazimwazmEN) anonimo, mwazqmwazuHuman FGF-21 mwazy[mwazcFGF21 umanomwazg], su mwazkit.vwr.com. mwazoURL consultato il 24 aprile 2024.

cite-note-22. ↑ mwaz4Kanchan Francesca Rubini, mwaz8mwaaaFGF 21 E COMPLICANZE CRONICHE DEL DIABETE MELLITO TIPO 2 (mwaaemwaaiPDF), su mwaamthesis.unipd.it. mwaaqURL consultato il 24 aprile 2024.

cite-note-33. ↑ mwaag(mwaakmwaaoEN) Ye-Rang Yun, Jong Eun vinto, Eunyi Jeon, Sujin Lee, Wonmo Kang, Hyejin Jo, Jun-Hyeog Jang, Ueon Sang Shin, Hae-Won Kim, mwaasmwaawFibroblast Growth Factors: Biology, Function, and Application for Tissue Regeneration mwaa0[mwaa4Fattori di crescita dei fibroblasti: Biologia, funzione e applicazione per la rigenerazione dei tessutimwaa8], su mwabancbi.nlm.nih.gov, 7 novembre 2010. mwabeURL consultato il 24 aprile 2024.

cite-note-44. ↑ mwabu(mwabymwabcEN) Victoria Catalán, Gema Frühbeck e Javier Gómez-Ambrosi, mwabgmwabkFGF21, su mwabosciencedirect.com. mwabsURL consultato il 24 aprile 2024.

cite-note-55. ↑ mwab8Università degli studi di Ferrara, mwacamwaceL'omeostasi energetica (mwacimwacmPDF), su mwacqunife.it. mwacuURL consultato il 29 aprile 2024.

cite-note-66. ↑ mwack(mwacomwacsEN) Sharon O. Jensen-Cody, Kyle H. Flippo, Kristin E. Claflin, Yavuz Yavuz, Sarah A. Sapouckey, Grant C. Walters, Yuriy M. Usachev, Deniz Atasoy, Matthew P. Gillum, Matthew J. Potthoff, mwacwmwac0FGF21 Signals to Glutamatergic Neurons in the Ventromedial Hypothalamus to Suppress Carbohydrate Intake mwac4[mwac8FGF21 invia segnali ai neuroni glutammatergici dell'ipotalamo ventromediale per sopprimere l'assunzione di carboidratimwada], su mwadecell.com, 7 luglio 2020. mwadiURL consultato il 29 aprile 2024.

cite-note-1-97. ↑ mwadw(mwad0mwad4EN) Alexei Kharitonenkov e Andrew C. Adams, mwad8mwaeaInventing new medicines: The FGF21 story mwaee[mwaeiInventare nuovi farmaci: la storia di FGF21mwaem], su mwaeqncbi.nlm.nih.gov, 27 dicembre 2013. mwaeuURL consultato il 4 maggio 2024.

cite-note-118. ↑ mwaek(mwaeomwaesEN) Xuan Ge, Yu Wang, Karen SL Lam e Aimin Xu, mwaewmwae0Metabolic actions of FGF21: molecular mechanisms and therapeutic implications mwae4[mwae8Azioni metaboliche di FGF21: meccanismi molecolari e implicazioni terapeutichemwafa], su mwafesciencedirect.com, 17 luglio 2012. mwafiURL consultato il 14 maggio 2024.

cite-note-2-139. ↑ mwafw(mwaf0mwaf4EN) Alexei Kharitonenkov e Andrew C. Adams, mwaf8mwagaInventing new medicines: The FGF21 story mwage[mwagiInventare nuovi farmaci: la storia di FGF21mwagm], su mwagqsciencedirect.com. mwaguURL consultato il 4 maggio 2024.

cite-note-1410. ↑ mwagk(mwagomwagsEN) Alexei Kharitonenkov, Tatiyana L. Shiyanova, Anja Koester, Amy M. Ford, Radmila Micanovic, Elizabeth J. Galbreath, George E. Sandusky, Lisa J. Hammond, Julie S. Moyers, Rebecca A . Owens, Jesper Gromada, Joseph T. Brozinick, Eric D. Hawkins, Victor J. Wroblewski, De-Shan Li, Farrokh Mehrbod, S. Richard Jaskunas e Armen B. Shanafelt, mwagwmwag0FGF-21 as a novel metabolic regulator mwag4[mwag8FGF-21 come nuovo regolatore metabolicomwaha], su mwahejci.org, 1º giugno 2005. mwahiURL consultato il 5 maggio 2024.

cite-note-watermark-1511. ↑ mwahg(mwahkmwahoEN) Ffolliott M. Fisher, Patricia C. Chui, Patrick J. Antonellis, Holly A. Bina, Alexei Kharitonenkov, Jeffrey S. Flier e Eleftheria Maratos-Flier, mwahsmwahwObesity Is a Fibroblast Growth Factor 21 (FGF21)-Resistant State, su mwah0watermark.silverchair.com. mwah4URL consultato il 5 maggio 2024.

cite-note-1612. ↑ mwaii(mwaimmwaiqEN) K. Hermansen e M. Davies, mwaiumwaiyDoes insulin detemir have a role in reducing risk of insulin-associated weight gain? mwaic[mwaigL'insulina detemir ha un ruolo nel ridurre il rischio di aumento di peso associato all'insulina?mwaik], su mwaiodom-pubs.pericles-prod.literatumonline.com, 9 ottobre 2006. mwaisURL consultato il 5 maggio 2024.

cite-note-1913. ↑ mwai8mwajamwajeMicrosoft PowerPoint - lez. 9 modelli sperimentali diabete (mwajimwajmPDF), su mwajqfarmacologia.unipg.it. mwajuURL consultato il 5 maggio 2024.

cite-note-3-2214. ↑ mwajs(mwajwmwaj0EN) Kyle H. Flippo e Matthew J. Potthoff, mwaj4mwaj8Metabolic Messengers: FGF21 mwaka[mwakeMessaggeri metabolici: FGF21mwaki], su mwakmncbi.nlm.nih.gov, 18 marzo 2021. mwakqURL consultato il 12 maggio 2024.

cite-note-2315. ↑ mwakg(mwakkmwakoEN) Weijuan Shao e Tianru Jin, mwaksmwakwHepatic hormone FGF21 and its analogues in clinical trials mwak0[mwak4Ormone epatico FGF21 e suoi analoghi negli studi clinicimwak8], su mwalancbi.nlm.nih.gov, 23 febbraio 2022. mwaleURL consultato il 6 maggio 2024.

cite-note-2416. ↑ mwalumwalymwalc (mwalkmwaloEN) Michael Lustgarten, mwalsmwalwHigh FGF21, Low Insulin And Glucose: A Pro-Longevity Strategy?, su mwal0mwal4YouTube, 30 maggio 2021. mwal8URL consultato il 12 maggio 2024.mwama

cite-note-5-2517. ↑ mwams(mwamwmwam0EN) Kyle H. Flippo e Matthew J. Potthoff, mwam4mwam8Metabolic Messengers: FGF21 mwana[mwaneMessaggeri metabolici: FGF21mwani] (mwanmmwanqPDF), su mwanuncbi.nlm.nih.gov, 18 marzo 2021. mwanyURL consultato il 13 maggio 2024.

cite-note-2618. ↑ mwano(mwansmwanwEN) Jing Xu, Shanaka Stanislaus, Narumol Chinookoswong, Yvonne Y. Lau, Todd Hager, Jennifer Patel, Hongfei Ge, Jen Weiszmann, Shu-Chen Lu, Melissa Graham, Jim Busby, Randy Hecht, Yue-Sheng Li,Yang Li,Richard Lindberg, andMurielle M. Véniant, mwan0mwan4Acute glucose-lowering and insulin-sensitizing action of FGF21 in insulin-resistant mouse models—association with liver and adipose tissue effects mwan8[mwaoaAzione acuta di riduzione del glucosio e di sensibilizzazione all'insulina di FGF21 in modelli di topi insulino-resistenti - associazione con effetti sul fegato e sul tessuto adiposomwaoe], su mwaoijournals.physiology.org, 1º novembre 2009. mwaomURL consultato il 13 maggio 2024.

cite-note-2719. ↑ mwaoc(mwaogmwaokEN) Lucas D. BonDurant e Matthew J. Potthoff, mwaoomwaosFibroblast Growth Factor 21: A Versatile Regulator of Metabolic Homeostasis mwaow[mwao0Fattore di crescita dei fibroblasti 21: un regolatore versatile dell'omeostasi metabolicamwao4], su mwao8ncbi.nlm.nih.gov, 4 maggio 2018. mwapaURL consultato il 13 maggio 2024.

cite-note-2820. ↑ mwapq(mwapumwapyEN) Tamer Coskun, Holly A. Bina, Michael A. Schneider, James D. Dunbar, Charlie C. Hu, Yanyun Chen, David E. Moller e Alexei Kharitonenkov, mwapcmwapgFibroblast Growth Factor 21 Corrects Obesity in Mice mwapk[mwapoFattore di crescita dei fibroblasti 21 corregge l'obesità nei topimwaps], su mwapwacademic.oup.com, 1º dicembre 2008. mwap0URL consultato il 13 maggio 2024.

cite-note-4-3021. ↑ mwaqu(mwaqymwaqcEN) Zhiwei Chen, Lili Yang, Yang Liu, Ping Huang, Haiyan Song and Peiyong Zheng, mwaqgmwaqkThe potential function and clinical application of FGF21 in metabolic diseases mwaqo[mwaqsLa potenziale funzione e l'applicazione clinica di FGF21 nelle malattie metabolichemwaqw], su mwaq0frontiersin.org, 21 dicembre 2022. mwaq4URL consultato il 6 maggio 2024.

cite-note-3222. ↑ mwari(mwarmmwarqEN) Toshiko Tanaka, Julius S Ngwa, Frank JA van Rooij, M Carola Zillikens, Mary K Wojczynski, Alexis C Frazier-Wood, Denise K Houston, Stavroula Kanoni, Rozenn N Lemaitre, Jian'an Luan, Vera Mikkilä, Frida Renstrom, Emily Sonestedt, Jing Hua Zhao, Audrey Y Chu, Lu Qi, Daniel I Chasman, Marcia C de Oliveira Otto, Emily J Dhurandhar, Mary F Feitosa, Ingegerd Johansson, Kay-Tee Khaw, Kurt K Lohman, Ani Manichaikul, Nicola M McKeown, Dariush Mozaffarian, Andrew Singleton, Kathleen Stirrups, Jorma Viikari, Zheng Ye, Stefania Bandinelli, Inês Barroso, Panos Deloukas, Nita G Forouhi, Albert Hofman, Yongmei Liu, Leo-Pekka Lyytikäinen, Kari E North, Maria Dimitriou, Goran Hallmans, Mika Kähönen, Claudia Langenberg, Jose M Ordovas, André G Uitterlinden, Frank B Hu, Ioanna-Panagiota Kalafati, Olli Raitakari, Oscar H Franco, Andrew Johnson, Valur Emilsson, Jennifer A Schrack, Richard D Semba, David S Siscovick, Donna K Arnett, Ingrid B Borecki, Paul W Franks, Stephen B Kritchevsky, Terho Lehtimäki, Ruth JF Loos, Marju Orho-Melander, Jerome I Rotter, Nicholas J Wareham, Jacqueline CM Witteman, Luigi Ferrucci, George Dedoussis, L Adrienne Cupples e Jennifer A Nettleton, mwarumwaryGenome-wide meta-analysis of observational studies shows common genetic variants associated with macronutrient intake mwarc[mwargUna meta-analisi genomica di studi osservazionali mostra varianti genetiche comuni associate all'assunzione di macronutrientimwark], su mwaroncbi.nlm.nih.gov, 1º maggio 2013. mwarsURL consultato il 13 maggio 2024.

cite-note-0-3323. ↑ mwaseMaria Rita Montebelli, mwasimwasmScoperto l'ormone dei "golosi". Lo produce il fegato, su mwasqquotidianosanita.it, 29 dicembre 2015. mwasuURL consultato il 13 maggio 2024.

cite-note-3424. ↑ mwaskAnna Lisa Bonfranceschi, mwasomwassFame golosa addio! A dire stop ai dolci ci pensa un ormone, su mwaswrepubblica.it, 4 febbraio 2016. mwas0URL consultato il 13 maggio 2024.

cite-note-3525. ↑ mwateCamille Bello, mwatimwatmSmaltire i postumi di una sbornia? Grazie all'iniezione di ormoni nei topi "ubriachi", su mwatqit.euronews.com, 22 marzo 2023. mwatuURL consultato il 14 maggio 2024.

cite-note-6-3726. ↑ mwats(mwatwmwat0EN) Marc Schneeberger, Wei Fan, Abhijit Bugde, Laurent Gautron, Kevin Vale, Robert E. Hammer, Yuan Zhang, Jeffrey M. Friedman, David J. Mangelsdorf, Steven A. Kliewer e Mihwa Choi, mwat4mwat8FGF21 counteracts alcohol intoxication by activating the noradrenergic nervous system mwaua[mwaueFGF21 contrasta l'intossicazione da alcol attivando il sistema nervoso noradrenergicomwaui], su mwaumcell.com, 7 marzo 2023. mwauqURL consultato il 14 maggio 2024.

cite-note-7-3827. ↑ mwauoChiara Guzzonato, mwausmwauwSalute Un ormone riduce gli effetti tossici dell'alcol (ma per ora funziona solo nei topi), su mwau0focus.it, 13 marzo 2023. mwau4URL consultato il 14 maggio 2024.

cite-note-3928. ↑ mwavi(mwavmmwavqEN) Weiqin Lu, Xiaokun Li e Yongde Luo, mwavumwavyFGF21 in Obesity and Cancer: New Insights mwavc[mwavgFGF21 in Obesità e cancro: nuove intuizionimwavk], su mwavoncbi.nlm.nih.gov, 29 novembre 2020. mwavsURL consultato il 15 maggio 2024.

• mwav8Massimo De Felici, Carla Boitani, Marina Bouchè, Rita Canipari, Amelio Dolfi, Antonio Filippini, Antonio Musarò, Gianpaolo Papaccio, Antonietta Salustri, Embriologia umana, Terza Edizione, Padova, Piccin Nuova Libraria s.p.a, 2020, ISBN 978-88-299-2985-6.

• mwaweDavid S. Strayer e Emanuel Rubin, RUBIN Patologia generale Anatomia patologica, a cura di Rosario Rizzuto, Massimo Rugge e Simonetta Ausoni, Seconda edizione italiana sulla settima in lingua inglese, Padova, Piccin Nuova Libraria S.p.A, 2019 [2015], ISBN 978-88-299-2910-8.

• mwawmGiuseppe Mario Pontieri, Patologia generale Fisiopatologia generale, a cura di Fabrizio Mainiero, Roberta Misasi e Maurizio Sorice, Vol. 1, Sesta Edizione, Padova, Piccin Nuova LIbraria S.p.A, 2019, ISBN 978-88-299-2963-4.

• mwawcFattore di crescita dei fibroblasti